O Laboratório de Inflamação (LABINFLA) do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) concentra esforços em estudos pré-clÃnicos visando a descoberta de novos agentes terapêuticos anti-inflamatórios e antifibróticos ativos em doenças pulmonares obstrutivas e restritivas, como a asma, silicose e doença pulmonar obstrutiva crônica. Dedica-se, também, ao treinamento e capacitação de técnicos e cientistas de alto nÃvel, no campo do controle farmacológico da resposta inflamatória, com vistas à geração de conhecimento, produtos e inovação tecnológica na área da farmacologia básica e aplicada.
A equipe conta com infraestrutura diferenciada e equipamentos de última geração, voltados para avaliação farmacológica de substâncias bioativas de origem sintética e produtos naturais com base em metodologias de relevância clÃnica. As abordagens experimentais incluem: (i) pletismografia barométrica de corpo inteiro, para medidas não invasivas e invasivas de resistência e complacência pulmonar em roedores; (ii) sistemas de órgãos isolados para estudo do efeito de fármacos na contração de tecidos como anéis de traqueia, brônquio e parênquima pulmonar; (iii) avaliação de infiltrado inflamatório, remodelamento pulmonar e geração de muco nas vias aéreas por técnicas histopatológicas e imunohistoquÃmicas; (iv) ensaios baseados em células-alvo, incluindo ativação e proliferação de fibroblastos, quimiotaxia e adesão de eosinófilos, ativação e desgranulação de mastócitos, ativação, proliferação e sobrevida de linfócitos, ativação de macrófagos, além de metodologias de apoio, incluindo ELISA, radioimunoensaio, radioenzimático, western blot, cultura de células 2D e 3D, transiência de cálcio, dentre outros.
O Laboratório de Inflamação é particularmente forte no desenvolvimento de estudos de prova-de-conceito e triagem de compostos candidatos a inibidores da instalação e resolução da inflamação pulmonar desencadeada por estÃmulos diversos, incluindo alérgenos, partÃculas de sÃlica e fumaça de cigarro.
A asma é uma disfunção inflamatória pulmonar complexa que atinge indivÃduos de todas as faixas etárias e que pode ser fatal. A doença constitui um importante desafio para a medicina moderna em função dos elevados e crescentes custos sociais e econômicos observados no Brasil e no mundo. Seus principais sintomas clÃnicos são a dificuldade respiratória, a hiper-reatividade de vias aéreas, o sibilo e a tosse.
Os medicamentos anti-inflamatórios esteroidais e broncodilatadores são os agentes terapêuticos mais eficazes dentre os disponÃveis para o tratamento da asma. Entretanto, a refratariedade de parte dos pacientes aos glicocorticoides e efeitos adversos associados a esses tratamentos limitam seus benefÃcios, apontando para a necessidade urgente de novas alternativas terapêuticas que sejam mais eficazes e seguras.
A silicose é uma doença fibrosante do parênquima pulmonar causada por inalação de partÃculas de sÃlica, um dos minerais mais abundantes na Terra. Os estados do Rio de Janeiro, São Paulo e Minas Gerais, com suas indústrias navais, de exploração de petróleo, pedreiras e marmorarias, entre outras, são os que detêm os maiores Ãndices de prevalência da silicose. Trata-se de uma doença que, em sua forma grave, pode levar a morte por insuficiência respiratória, em consequência da deterioração da função de troca gasosa pela fibrose.
Ainda não existe uma forma de tratamento satisfatório para essa doença que, ao longo do tempo, mostra altas taxas de mortalidade e/ou incapacitação para o trabalho. No atual contexto, é fundamental que mais estudos experimentais e clÃnicos sejam realizados, para entender melhor a fisiopatologia da silicose e asma, e o desenvolvimento de novas terapias, mais eficazes e seguras para o benefÃcio desses pacientes.
O Laboratório de Inflamação integra com destaque iniciativas institucionais locais, nacionais e internacionais, que investem na pesquisa qualificada para o tratamento de doenças inflamatórias pulmonares. Assim, por meio de suas teses, projetos de investigação, artigos cientÃficos e patentes, a equipe do Laboratório tem conseguido dar efetiva contribuição no cenário de desenvolvimento de novos candidatos a medicamentos antiasmáticos e antissilicose.
Com apoio do Programa de Insumos para Saúde e da Rede de Plataformas Tecnológicas (PDTIS) da Fiocruz, criados a partir de 2002, o Laboratório de Inflamação busca alternativas farmacológicas para os anti-inflamatórios esteroidais. Novos compostos e métodos de tratamento da asma estão sendo descobertos e patenteados, a exemplo de uma nova famÃlia de análogos não-anestésicos da lidocaÃna, desenvolvidos em parceria com Far-Manguinhos, os quais combinam propriedades anti-inflamatórias e anti-espasmódicas, bastante promissoras no controle da asma branda, moderada e grave.
Uma patente norte-americana já foi concedida nesta linha e outras duas estão em vias de aprovação final por escritórios de patentes no Japão e na China. Além disso, tais compostos foram licenciados, em 2010, para uma companhia farmacêutica nacional com o objetivo de acelerar o desenvolvimento dos estudos toxicológicos, farmacocinéticos e clÃnicos necessários.
No plano nacional, o Laboratório de Inflamação faz parte dos núcleos de excelência do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fámarcos e Medicamentos (INCT-INOFAR), um dos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia criados pelo governo brasileiro para integrar redes de pesquisa de diferentes partes do Brasil em temas considerados estratégicos para o desenvolvimento sustentável do PaÃs.
O INCT-INOFAR cumpre a missão de desenvolver projetos de pesquisa de inovação em fármacos e medicamentos, além de construir articulações ativas entre seus cientistas e o setor empresarial farmacêutico. Na rede do INOFAR, em parceria com o Laboratório de SÃntese de Substancias Bioativas (LASSBio), o Laboratório de Inflamação investiga uma nova série de inibidores de PDE4, da famÃlia de compostos N-meti-N-acilidrazônicos de uso oral, que exibem atividade altamente promissora no tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
A principal caracterÃstica da DPOC é também a limitação do fluxo aéreo, associada à resposta inflamatória nas pequenas vias aéreas e alvéolos. O fenômeno depende particularmente de células Th1, linfócitos CD8, neutrófilos e macrófagos. A DPOC é uma das principais causas de morte no mundo, com sua prevalência entre fumantes podendo chegar a 50%. Os broncodilatadores inalatórios são a base da terapia para a DPOC, graças à sua capacidade de aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Entretanto, apesar do alÃvio na função respiratória, esses agentes não levam a mudanças efetivas no quadro fisiopatológico. Já os anti-inflamatórios esteroidais inalatórios têm pouco ou nenhum efeito sobre o declÃnio da função pulmonar na DPOC.
No plano internacional, em associação com outros dois laboratórios brasileiros, o Laboratório de Inflamação desenvolve, desde janeiro de 2012, um programa de pesquisa colaborativa envolvendo três universidades e duas companhias farmacêuticas europeias distribuÃdas em quatro paÃses daquele continente. O objetivo dessa rede diferenciada de centros de pesquisa é desenvolver novas e poderosas estratégias para o controle terapêutico de doenças inflamatórias crônicas de elevado impacto socioeconômico.
O programa, denominado TIMER (Targeting novel mechanisms of resolution in inflammation), é financiado com 3 milhões de euros pela Comissão Europeia. O TIMER abrange uma ampla gama de aspectos que contribuem para a resolução da inflamação, incluindo a descoberta de novos compostos de origem sintética e naturais, pesquisa básica e ensaios clÃnicos. O projeto capitalizará, por quatro anos, interações produtivas entre investigadores brasileiros e europeus, focando em questões centrais relacionadas à inflamação, com amplo potencial em patologias de caráter imunológico.
